第三章: 从细胞层面解读「衰老的本质」#
在第二章结尾，我们强调了理解"衰老本质"的重要性。然而，仅凭单一视角无法全面把握其复杂内涵。在本章中，我们将首先从生命的基本单元——细胞层面出发，尝试探寻"衰老的本质"。
细胞衰老与衰老细胞#
如第一章所述，“senescence"一词的本义是指细胞层面的衰老。需要注意的是，个体的衰老与细胞的衰老并非同一概念——癌细胞的存在便是一个鲜明例证：它们能够无限分裂增殖，却最终会侵蚀宿主个体的生命。这个例子让我们深刻认识到区分衰老主体的必要性。
现在让我们聚焦于细胞层面。研究发现，每个细胞在经历"细胞衰老"过程后，最终会转化为"衰老细胞”。这类细胞常被称为"僵尸细胞"，但为保持术语统一，本文中将统一使用"衰老细胞"这一规范表述。
这些衰老细胞其实与我们的日常生活息息相关。研究表明，吸烟饮酒等生活习惯、抗癌药物与放射线治疗、战争或地震等灾害带来的压力，乃至新冠病毒感染引发的过度免疫反应，都会导致这类细胞在体内不断累积。
由此可见，理解"衰老细胞"的特性将成为解开衰老谜题的重要线索。相较于研究动态复杂的细胞衰老过程，直接观察已形成的衰老细胞或许能提供更清晰的突破口。接下来，就让我们共同深入探索衰老细胞的奥秘。
海弗利克极限#
世界上首次发现"衰老细胞"要追溯到60多年前的1961年，这一里程碑式的发现归功于伦纳德·海弗利克博士。在此之前，科学界普遍认为构成生物体的细胞具有无限分裂的能力，也就是说，虽然生命个体有寿命限制，但细胞本身却被视为是"永生"的。
在实验室中，细胞通常被培养在名为培养皿的透明器皿中。撒入培养皿的细胞通过不断分裂，最终会铺满整个皿底。在长满之前，研究人员会将部分细胞转移至新的培养皿中继续培养，这一过程被称为"传代"，取其"代代相传"之意。通过这种方式，一个细胞系就能作为"种子"被长期保存下来。这颇有些像那些注重传统与品质的老字号餐厅，通过开设分店来延续其品牌精神。
与其他研究人员一样，海弗利克博士在反复传代的过程中观察到了一个异常现象：当传代次数超过40次左右时，细胞的状态开始出现明显变化。具体表现为增殖速度放缓，细胞形态也变得松散而不规则。
更值得注意的是，在传代至第45次时，虽然细胞仍保持100%的存活率，但随后的传代中开始出现细胞死亡。每传代一次，存活率就持续下降，最终在第63次分裂时，所有细胞都被确认死亡。
这正是颠覆"细胞永生"认知、改写医学常识的一刻。这一细胞分裂的极限现象，后来以发现者的名字被命名为"海弗利克极限"。
海弗利克博士最重要的贡献在于，他将个体衰老与细胞衰老明确区分，并确立了"细胞衰老（senescence）“这一核心概念。这一里程碑式的发现，让人类向揭示衰老本质迈出了关键一步。
在此基础上，科学家们进一步发现：除干细胞和生殖细胞等特殊类型外，构成人体的普通体细胞在经历约50至60次分裂后，都会达到海弗利克极限——这已成为现代细胞生物学的基本共识。
WI-38细胞这一共同基础#
海弗利克博士开创的"细胞衰老"研究在全球范围内得到了广泛验证。其实验所使用的WI-38细胞系被推广至世界各地的实验室，成为国际通用的研究工具。这使得全球科研人员能够基于统一的实验材料进行数据比对和假设验证，极大推动了研究进展。
值得注意的是，WI-38细胞系虽然源自堕胎胎儿的肺组织，但已被广泛应用于多种疫苗的研发与生产。直至今日，基于该细胞系的研究成果仍在持续挽救生命，为全球公共卫生事业作出重要贡献。
关于其命名，“WI"取自美国费城威斯塔解剖与生物学研究所的英文首字母，“38"则代表该所建立的第38个细胞系统。这种以发现者或研究机构命名的传统，正是科学界对研究者贡献的重要认可方式。同样，日本开发的TIG-1细胞系也遵循这一传统，其名称中的"TIG"正是向东京都老人综合研究所致敬。该细胞系作为衰老研究的经典模型，在日本学界享有盛誉。目前该研究所位于东京都板桥区，已发展成为知名的健康长寿医疗研究中心。
在日本建立自主细胞系的背景，除了考虑人种差异因素外，也与早期细胞株传代研究面临的技术困难有关。当我们了解这些细胞系背后的时代背景与人文故事，那些原本冰冷的编号符号仿佛也被赋予了温度，令人感慨科学传承的深远意义。
端粒缩短的发现#
基于WI-38细胞的衰老研究在全球广泛推进，然而自海弗利克极限被发现后，细胞衰老的内在机制仍长期未能阐明。这一僵局直到约三十年后——1990年才迎来突破。由后来荣获诺贝尔生理学或医学奖的卡罗尔·格雷德博士等人揭示了关键机制：“端粒缩短”。
端粒是染色体末端由TTAGGG碱基对构成的重复序列结构。“端粒（Telomere）“一词源自希腊语"末端”（telos）与"部分”（meros）的组合。虽然其存在早在20世纪30年代就已确认，但其具体功能长期以来并不明确。
格雷德团队发现，位于染色体末端的端粒实质上发挥着保护染色体核心遗传信息的作用。它如同鞋带末端的塑料头，在每次细胞分裂时都会逐渐缩短。当端粒长度缩短至临界点，细胞便会停止分裂，转化为衰老细胞并丧失功能——海弗利克极限本质上就是端粒缩短导致细胞停止分裂的临界状态。
这一过程可简要概括为：
端粒保持充足长度时，细胞分裂正常进行，遗传信息稳定传递；
端粒缩短到一定程度后，细胞分裂过程中开始出现遗传信息错误。
确实如此。正因如此，端粒常被形象地称作“生命的计数券”。
那么，如果能够延长这些端粒，是否就能突破海弗利克极限？细胞是否就能无限分裂，从而实现某种意义上的“不老”？这一极具震撼力的假说曾令全球科学界为之振奋。
随着能够延长端粒的“端粒酶”被发现，这一假说终于得到了实验层面的验证。
这一研究结果呈现出矛盾的双重性。
确实，借助端粒酶的作用，细胞得以突破海弗利克极限，实现了"细胞层面"的无限增殖。然而，这些获得"永生"的细胞却往往已经癌变——这与实现"生命个体"的不老不死依然相距甚远。从这个角度看，衰老细胞的存在或许正是生命体为抵御癌变而演化出的一种自我保护机制。
目前，端粒研究在癌症领域的关注度已超过衰老领域。日本国立癌症研究中心也已发布基于端粒酶开发新型抗癌药物的研究进展。
另一种衰老细胞的形成途径
需要说明的是，上述结论主要来自体外实验的研究成果。然而在生物体内环境中，科学家们发现了截然不同的现象：“即使端粒长度保持完整，生物体内仍会出现未达到海弗利克极限的衰老细胞。”
科学的魅力正在于此。医学常识与固有观念被颠覆已成为常态：体外实验是在受控的理想环境下进行，而生物体内环境则极为复杂——两者存在差异实属必然。
细胞衰老的两种主要类型#
复制性衰老和早熟性衰老，确实是学界两种重要的细胞衰老形式。它们的核心区别在于触发机制不同。
复制性衰老 (Replicative Senescence)
触发机制：这是一种内在的、程序性的衰老过程。随着细胞不断分裂，其染色体末端的端粒会逐渐缩短。当端粒缩短到一个临界点（即海弗利克极限）时，细胞便会不可逆地停止分裂，进入衰老状态。这可以看作是细胞内置的一个“分裂计数器”，限制了其无限的增殖潜力。
早熟性衰老 (Premature Senescence)
触发机制：这类衰老由内外界应激刺激引发，细胞在端粒尚未严重缩短的情况下提前进入衰老状态。因此，它也被称为应激诱导的衰老。
生物学意义：早熟性衰老的核心意义在于保护生命个体，它是一种重要的肿瘤抑制机制。当细胞遭遇严重的、可能导致恶变的损伤（如DNA损伤、强烈的氧化应激、致癌基因异常激活等）时，如果损伤无法被有效修复，细胞会“主动”选择衰老，停止分裂，从而防止这些受损细胞无限制增殖演变成癌症。可以理解为，细胞通过牺牲自身的增殖能力，来守护整个机体的健康。
除了上述因素，医学界早已确认，抗癌药物使用、放射治疗等医疗干预，战争或地震等灾害带来的身心创伤，以及化学物质引发的强烈氧化应激等，均可诱发细胞衰老。近年来，新型冠状病毒感染相关的细胞衰老现象也引起广泛关注。大阪大学微生物病研究所的研究证实，当新冠病毒感染引发过度免疫反应时，患者肺组织中确实存在衰老细胞的积聚。
从“细胞应激”的角度来理解，当端粒缩短至海弗利克极限时，本质上可视为细胞遗传物质DNA所承受的压力已达到临界点。一旦DNA遭受严重且无法修复的损伤，细胞便会启动衰老程序，主动停止分裂，转化为衰老细胞。
SASP是什么？#
由此可见，细胞衰老其实是我们日常生活中持续发生的现象。无论是吸烟、饮酒，还是过度运动等行为，都在不知不觉间加速着细胞衰老的进程，使一部分细胞提前转化为衰老细胞。
在正常生理状态下，体内产生的衰老细胞通常可通过两种机制被有效清除：一是经由被称为“细胞凋亡”的自主程序性死亡；二是被免疫细胞识别并吞噬。这两种自洁机制可使衰老细胞彻底消失，其内含物质被分解后，还能为周围正常细胞和组织提供养分，从而维持局部微环境的健康稳定。
然而，当衰老细胞数量过多、超过机体清除能力时，一部分衰老细胞便会滞留体内，并持续向周围释放炎症信号。这一现象即为“SASP”（衰老相关分泌表型）。
SASP 的全称为 “Senescence-Associated Secretory Phenotype”，意指衰老细胞持续分泌多种炎症因子，从而导致周围组织出现一系列病理改变。
从机制结构上看，SASP 所引发的一系列反应，与代谢综合征导致生活习惯病的路径具有相似性：
代谢综合征路径：脂肪细胞异常 → 引发慢性炎症 → 促成生活习惯病（如糖尿病、高血压等）
SASP路径：衰老细胞积聚 → 引发慢性炎症（通过SASP）→ 促成生活习惯病（如糖尿病、高血压等）
这两条路径共同揭示了慢性炎症是连接细胞异常与生活习惯病的关键桥梁。
对于代谢综合征患者而言，常规的糖尿病、高血压治疗往往仅停留在对症层面。正如“肥胖多米诺”理论所揭示的，肥胖才是引发这一系列问题的根源——它能够依次导致糖尿病、高血压、血脂异常和动脉硬化等多种生活习惯病。因此，对代谢综合征的根本治疗在于针对肥胖本身进行干预。关键在于抑制由内脏脂肪所触发的慢性炎症。目前，一些大型食品企业正致力于开发美味且低热量的减肥食品，例如外观和口味不变、但热量减半的炸猪排套餐，正是这一理念的实践。
那么，对于SASP（衰老相关分泌表型）而言，情况又是如何？治疗其引发的糖尿病和高血压同样只是治标，因为问题的根源在于衰老细胞所导致的炎症。因此，清除这些衰老细胞才是根本之道。通常，衰老细胞的清除主要通过以下两种途径实现：
- 细胞凋亡（类似于细胞的程序性自杀）
- 免疫细胞的吞噬清除（即由免疫细胞将其分解、清除）
那么，针对衰老细胞的治疗方法是：
- 诱导细胞凋亡
- 激活免疫细胞
这两点似乎是容易理解的切入点。
衰老细胞清除剂（senolytics）#
衰老细胞清除剂（senolytics）是一类通过诱导细胞凋亡来靶向清除衰老细胞的在研药物。世界上首次被报道的此类药物是达沙替尼与槲皮素的联合疗法，该组合将一种经典抗癌药与一种常见的类黄酮营养素相结合，并已被证实能够特异性促使衰老细胞走向凋亡。
此外，以转录因子等为靶点的药物也备受关注。目前在美国，针对阿尔茨海默病、慢性肾脏病及特发性肺纤维化等适应症的相关药物，已进入旨在获得上市批准的I期和II期临床试验阶段。
尽管前景广阔，但这类药物本质上多属于抗癌药，这引出了一个值得深思的现象：抗癌治疗本身会产生衰老细胞，而为了清除这些衰老细胞，却又需要运用具有抗癌药特性的药物。
那么，是否存在副作用更小的衰老细胞清除剂？若以细胞凋亡的通用机制为靶点，则难免会波及正常细胞。因此，研发的关键在于能否找到一种能特异性地、仅针对衰老细胞诱导其凋亡的药物。
对此，东京大学医科学研究所的中西真教授团队给出了答案——GLS-1抑制剂。该成果曾在日本美容皮肤科学会的全国学术大会上作为主旨报告发布，并日益受到临床医生的密切关注。
研究揭示，衰老细胞的生存高度依赖于GLS-1（谷氨酰胺酶1）基因。该基因的产物通过产生氨来中和细胞内的酸性环境，从而维持衰老细胞的存活。由此设想，如果抑制GLS-1，衰老细胞将无法有效调节其内部的酸碱平衡，进而可能被特异性地导向凋亡。在基于小鼠的基础研究中，已有报告支持其有效性，使其成为一款备受期待的潜在临床治疗药物。
衰老细胞清除疫苗#
另一种治疗路径则着眼于通过免疫细胞来清除衰老细胞。目前，以全面提升免疫力为目标的治疗方案已在自费医疗领域取得一定临床成果，例如体外培养并回输免疫细胞、通过饮食调整或营养补充剂调节免疫平衡等。关于具体疗效，各位可参考相关医疗机构的官方信息。
此外，有观点认为即便是“笑”这一简单行为也可能增强免疫力——尽管其科学依据尚待充分验证，但保持积极乐观的心态无疑对健康有益。
值得一提的是，此前提及的中西真教授团队近期报告了抗PD-1抗体在清除衰老细胞方面的潜力。该药物原本作为癌症免疫疗法被批准并纳入医保。研究发现，与癌细胞类似，衰老细胞也能通过在其表面表达PD-L1抗原，来逃避免疫细胞的监视。
我们可以用一个比喻来理解这一机制：假设免疫细胞是执行全面盘查的特警，而衰老细胞如同混入人群的可疑人员。当衰老细胞出示其PD-L1“身份证明”时，特警会使用专门读取PD-L1的“检测设备”进行核验。若信息匹配，免疫细胞便会将其误判为“正常”而放行——实际上，衰老细胞出示的是一份伪造的通行证。
此时若使用PD-1抗体，就如同使特警的检测设备失灵：免疫细胞无法再识别PD-L1信号，于是衰老细胞的伪装随之失效。结果，免疫细胞将恢复其本来的监管功能，迅速清除这些暴露的衰老细胞。这正如当护照核验系统全面故障时，再精巧的伪造证件也毫无用处。