第六章: 从线粒体解读“衰老的本质”#

在第四章中，我们从多种长寿基因入手展开探讨；第五章则从表观遗传学的角度解读了“衰老的本质”。可以看出，基因与其所处环境对寿命具有重要影响。然而事实上，在人类这一生物物种中，除人类基因组之外，还隐藏着另一套“遗传信息”——那就是线粒体基因组。而在这个线粒体基因组之中，更蕴藏着研究人员长期未能察觉的“一项秘密”。

此外，抗衰老补充剂NMN（烟酰胺单核苷酸）的功效备受关注。有观点认为，其抗衰老作用不仅源于Sirtuin基因的激活，更直接的效果可能来自线粒体功能的活化。

可见，若绕开线粒体，便难以真正触及“衰老的本质”。本章将聚焦于线粒体——这一看似仅为细胞内众多细胞器之一的结构，探讨它为何如此特别。我们将从其起源、体内功能等方面展开深入解读。

线粒体是什么？#

首先，让我们谈谈线粒体的重要性。简而言之，线粒体被视为“细胞内的能量工厂”。若以汽车作比，它就如同引擎；若以机器作比，它则如同驱动马达。一旦线粒体功能衰退，人体便会因能量供应不足而难以维持正常生命活动，正如停电后生活无法正常运转一般。

人体活动所需能量的约95%由线粒体提供，仅此一点，其重要性便不言而喻。可以说，我们每一个个体生命的延续，在很大程度上都依赖于线粒体的正常运作——这并非夸张之辞。

接下来，让我们具体追踪一个葡萄糖分子是如何逐步转化为能量的过程。这一产能过程可分为下表中所示的三个阶段。在此过程中，ATP（三磷酸腺苷）可被理解为能量的“基础货币”或基本单位。正如美元或日元是衡量价值的基准，ATP的数量正是衡量细胞能量的核心标尺。

首先，葡萄糖分子从血液中被细胞吸收，这一过程主要依赖于名为GLUT（葡萄糖转运蛋白）的膜蛋白完成。饭后进行力量训练之所以被认为有益，是因为此时肌肉细胞会将内部的GLUT转运至细胞表面，促进血液中的葡萄糖进入细胞内，从而有助于抑制血糖升高。

对于运动员而言，这一机制可作如下理解：剧烈运动后若不及时补充葡萄糖，肌肉细胞将持续处于能量匮乏状态。这实质上是对肌肉组织的一种损耗。尽管肝脏能够通过“糖异生”机制，在不直接摄入葡萄糖的情况下为肌肉补充糖源，但这意味着身体将被迫分解其他营养成分作为替代。无论如何，这都是一种次选策略。

进入细胞后，葡萄糖首先在细胞质中经历名为“糖酵解”的代谢过程。此阶段可产生2个ATP（即能量的基本单位）。随后，代谢产物从细胞质转移至线粒体内部，经由TCA循环（亦称柠檬酸循环）和位于线粒体内的电子传递链，进一步产生36个ATP。后一阶段的产能效率约为前一阶段的18倍，由此凸显线粒体在能量生成中的核心作用。

不过，这一高效产能过程仅发生于氧气充足的条件下。在缺氧环境下，葡萄糖代谢将停留在细胞质中的糖酵解阶段，仅生成丙酮酸。正常情况下，丙酮酸会进入线粒体参与TCA循环与电子传递链；但在氧气不足时，它无法进入线粒体，只能滞留于细胞质中，转化为乳酸。

对于经常进行训练的人来说，理解这一机制会让他们恍然大悟。当他们进行高强度全身运动、大量消耗能量时，常常会感到“乳酸堆积了”。这实际上是由于呼吸摄入的氧气不足，无法充分输送至身体末端的肌肉细胞所导致的结果。

在这种情况下，肌肉细胞中只有细胞质内的糖酵解系统（生成2个 ATP）仍在运作，而能量效率更高的线粒体代谢途径——TCA循环/柠檬酸循环与电子传递链（可生成36个 ATP）——则因缺氧而停止工作。这不仅导致身体运动表现下降，也标志着乳酸积累的开始。

这也正是过去普遍认为“乳酸堆积会引起肌肉酸痛”的原因所在。

线粒体功能异常会怎样？#

线粒体是细胞中的重要细胞器，每个细胞中含有数百到数千个不等。总体来看，线粒体约占人体体重的10%，其重要性不容忽视。那么，当线粒体功能衰退时，具体会产生哪些影响呢？已知的主要表现如下表所示：

需要重视的是，上述情况即使在健康人群中也正持续而隐匿地发展。这些变化往往难以通过常规检查被发现，患者自身也大多毫无察觉。当线粒体功能严重不全时，临床上会确诊为"线粒体病"这一疑难病症，但这仅限于极端病例。

另一方面，当仅部分线粒体功能异常，或损伤程度较轻时，这些变化通常不会被发现。虽然学界公认衰老会导致线粒体功能下降，但由此引发的老年综合征却未被明确定义为"线粒体功能下降相关老年综合征"，而仅被笼统归类为"老年综合征"。由于缺乏临床诊断标准和患者自觉症状，这个问题极可能长期被忽视。

面对这一现状，我们不禁思考：能否通过补充线粒体激活物质，系统改善由线粒体功能下降引发的老年综合征？这正是线粒体增强剂备受关注的研究背景。近期备受关注的NMN（β-烟酰胺单核苷酸）在体内会转化为NAD+，被认为是一种能够激活线粒体的关键物质。从作用机制来看，这确实是一个颇具说服力的解释。

线粒体基因组的存在#

如果如此重要的线粒体，实际上携带着不同于人类的另一种生物的遗传信息，这将带来怎样的震撼呢？

然而事实正是如此。与其他细胞器不同，线粒体拥有自己独特的基因组——即线粒体基因组，它与源自人类基因组的其他细胞器显然不同。

每个细胞仅含一个细胞核，其中的人类基因组以23对染色体的形式存在。而在线粒体方面，每个细胞含有数百至数千个线粒体，且每个线粒体中又包含数套线粒体基因组。

值得注意的是，除线粒体外，所有其他细胞器均源自人类基因组。由此看来，线粒体就像是寄生在人类这一生物物种中的"异类生命体"。这一现象正是"细胞内共生"理论的体现。

从进化史来看，人类所属的真核生物起源于古细菌吞噬α-变形菌的过程——后者正是线粒体的祖先。在远古时期，地球上仅存在以非氧物质为能源的厌氧细菌和古细菌。然而在20亿年前，这一格局被彻底改变：得益于光合作用机制，能够产生大量氧气的蓝藻（蓝细菌）出现，推动了需氧能量代谢系统的发展，进而催生了需氧菌和真细菌的诞生。

随着古细菌与真细菌的相遇，经过漫长岁月的演化，两者通过分工协作和基因组信息交换，最终形成了现代人类祖先——真核生物的雏形。这一过程完美诠释了"细胞内共生"理论：古细菌的基因组演变为现今的人类基因组，而后来加入的真细菌基因组则成为了线粒体基因组的起源。

接下来，让我们深入探究这两类基因组各自的特征。

若以表格形式系统整理，我们会发现线粒体基因组仅包含13个基因。通过对这些基因所表达的13种蛋白质进行分析，结果显示它们仅涉及呼吸与能量生成过程中最基础且必需的成分。由此可见，线粒体似乎难以在人体细胞之外独立存活——在漫长的进化历程中，它们似乎逐渐形成了一种相互依存的关系：将自身生存所必需的其他功能交由宿主细胞完成，从而建立起一种紧密的共生体系。人类生命活动离不开线粒体，而线粒体的存续也同样离不开人类细胞环境。正如“细胞内共生”这一术语所揭示的，这是一种典型的互利共生、相互依存的生命关系。

此外，还有一个值得关注的生物学现象：线粒体基因组遵循严格的母系遗传规律。我们体内所有的线粒体都完全来自母亲一方，而不存在源自父亲的线粒体。这一遗传特性也凸显了线粒体基因组与人类核基因组的本质区别。

我们通常所理解的遗传模式，是父母各贡献一半核基因组——精子和卵子各提供一套染色体。然而线粒体的遗传却打破了这一常规认知，展现出独特的传递路径。

细胞凋亡的指挥中心#

从线粒体的起源与功能来看，我们通常过于强调其能量供应作用，然而它的重要性远不止于此。尤为关键的是，线粒体在调控细胞程序性死亡（即细胞凋亡）中发挥着核心作用。正如第三章所述，细胞凋亡是防止衰老细胞在体内累积的重要机制。而近年来备受关注的衰老细胞清除剂，其本质正是通过选择性诱导衰老细胞发生凋亡来实现的。

因此，当线粒体功能发生紊乱时，细胞凋亡过程可能无法正常进行，导致衰老细胞在体内滞留。这就引出一个值得深思的问题：如果通过改善线粒体功能，是否能够达到类似衰老细胞清除剂的效果？事实上，已有研究报道显示，使用线粒体活化物质NMN后，实验对象体内的衰老细胞数量确实呈现下降趋势。

细胞凋亡的重要意义不仅体现在清除衰老细胞方面。在癌症治疗领域，这一机制同样具有重要价值。如果能通过特定手段精准诱导癌细胞发生凋亡，而不损伤正常细胞，这将成为一种理想的抗癌策略。目前已有一些抗癌药物正是基于这一原理进行开发，显示出这一研究方向的重要潜力。

细胞凋亡与细胞坏死#

细胞坏死是与细胞凋亡相对的一个概念。它们分别代表细胞的“自杀”和细胞的“他杀。”

由此可见，程序化、高度有序的细胞凋亡与因损伤导致的细胞坏死之间，存在着清晰可辨的差异。

发生凋亡的细胞会形成称为“凋亡小体”的细胞外囊泡，并最终被周围免疫细胞吞噬，成为周边组织的营养来源而被循环利用。因此，细胞凋亡虽然对单个细胞而言是生命的终结，但对整个生命体来说，却是一种实现系统优化的重要生理机制。

部分读者可能会联想到后续将要介绍的“细胞自噬”机制。自噬是指细胞有选择性地降解自身部分结构或细胞器的过程，而细胞凋亡则针对整个细胞，可视为一种更彻底的自我清理机制。

细胞凋亡的启动主要经由以下两条途径实现：

内源性途径（线粒体途径）

外源性途径（死亡受体途径）

顾名思义，内源性途径由细胞内部信号触发。当细胞内部发生严重DNA损伤、氧化应激或蛋白质变性时，线粒体便会释放“细胞色素C”，该物质与“半胱天冬酶”结合后，即可启动凋亡程序。

外源性途径则由Fas配体或TNFα等被称为“死亡因子”的细胞外信号激活。在此通路中，最终同样通过激活“半胱天冬酶”而启动程序。

无论通过哪种途径，如前所述，细胞凋亡对维持生命体健康都具有至关重要的作用。当细胞被病毒感染时，通过启动凋亡可有效保护机体；同样，诱导衰老细胞和癌细胞凋亡也具有重要生理意义。

此外，细胞凋亡在胚胎发育阶段也扮演着关键角色。人类手指能够分开成形，正是由于指间细胞在发育过程中发生了程序性凋亡。可以说，从个体发育到物种进化，细胞凋亡始终贯穿其中，而调控这一过程的核心指挥中心，正是线粒体。

自噬作用的起源#

关于线粒体功能还有一个值得关注的特点：它是细胞自噬作用的重要起源。更准确地说，线粒体与另一个细胞器——内质网之间的接触点，正是启动自噬过程的关键区域。

自噬，其英文名"Autophagy"源自希腊语，意为"自我吞噬"。这一命名恰如其分地揭示了其功能本质：通过分解细胞自身的成分，维持内部环境的稳定。细胞内部时刻进行着新陈代谢，这一过程中不可避免地会产生代谢废物和受损物质。正如人类新陈代谢会产生代谢产物，或计算机运行会积累缓存文件一样，这些"细胞垃圾"若不能及时清除，将会影响细胞功能。自噬正是清除这些物质的重要机制之一。

细胞拥有多种废物处理系统，其中"泛素-蛋白酶体系统"负责逐个降解特定蛋白质，而自噬机制则更倾向于整体性清除——它能将需要处理的物质整体包裹，进行批量分解。

让我们具体了解这一过程：在线粒体与内质网的接触区域，会形成一种称为"隔离膜"的特殊结构。这层膜结构不断延伸，将待降解的细胞器等成分包裹其中，最终形成一个封闭的球状结构——自噬体。作为一类特殊的细胞器，自噬体的独特之处在于其动态特性：它们不断形成又迅速消失，这使得在显微镜下直接观察变得困难。正是京都大学大隅良典教授团队成功观测并阐明了这一机制，相关研究成果使其荣获2016年诺贝尔生理学或医学奖。

形成的自噬体会与另一种被称为“溶酶体”的细胞器——即细胞内的“分解工厂”——相互融合，形成自噬溶酶体。在这一结构中，此前被隔离膜所包裹的各类蛋白质等物质将被逐步分解。通过这一机制，老化或功能下降的细胞器得以被更新，从而维持细胞整体状态的稳定。

我们可以将自噬形象地比作汽车的计划性维修。若一辆车的零部件常年不更换，整体性能必然逐渐衰退直至报废；但如果每间隔一定周期，依次对轮胎、车身、座椅等部件进行有序更换，整车的功能就能长期保持在良好状态。更为高效的是，在这一过程中，被替换下来的旧部件还可作为制造新部件的原料，实现资源的循环利用——自噬正是细胞中一个具备类似高效性与经济性的精妙机制。

此外，除了大致按一定规模降解物质的“非选择性自噬”之外，细胞还存在一类针对特定细胞器的“选择性自噬”。例如，专门清除线粒体的过程被称为“线粒体自噬”（mitophagy），而针对分解异物和废弃物的溶酶体自身的更新过程，则被称为“溶酶体自噬”（lysophagy）。

如今，自噬已成为生命科学中最热门的研究领域之一，但其实现飞跃性进展却是相对近期的事。自20世纪50年代被发现以来，自噬机制长期处于人类认知的前沿暗区。大隅良典博士之所以能取得突破，关键仍在于其对酵母遗传学模型的巧妙运用。由此我们或可得到启示：利用遗传学方法把握整体机制、建立理论假说，再进一步通过细胞生物学、分子生物学及生物化学等手段深入细节验证，或许是推动学术突破的经典路径。

NMN促进线粒体自噬#

线粒体不仅是自噬过程的启动源头之一，其本身也是自噬作用的重要对象——这正是“线粒体自噬”这一术语所揭示的双重角色。事实上，最新研究表明，NMN能够有效促进线粒体自噬的进行。

作为细胞中95%能量的供应源，线粒体如同一个精密运转的发电站。与任何重要设施需要定期维护一样，线粒体也需要持续的质量监控与更新。当线粒体功能受损时，其内部产生的活性氧可能外泄，对周围细胞结构造成氧化损伤。已知氧化应激会显著加速生物学衰老进程——从市场上众多抗氧化补充剂的宣传热潮中，我们不难看出清除氧化应激、维护线粒体健康的重要性。

对于神经细胞这类几乎不再分裂的细胞而言，自噬机制更是维持其内部环境稳定的关键手段。研究表明，线粒体损伤是神经细胞变性的早期标志，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中尤为明显。因此，通过促进线粒体自噬来预防和治疗这类疾病，正成为医学研究的重要方向。

值得关注的是，中国农业大学（北京）的李博士团队在朊病毒病（以“疯牛病”闻名）研究中取得突破性发现：补充NMN能够有效诱导线粒体自噬，这为开发相关治疗方法提供了新的可能途径。

线粒体基因组的再认识：内涵与价值#

至此，我们已详细探讨了线粒体的三大核心功能：能量供应、调控细胞凋亡以及作为自噬作用的起源。然而，近年来科学界对线粒体的关注达到了新的高度，这主要归功于一类名为“线粒体源性肽”的物质的发现。

研究人员在线粒体基因组中，那些此前被认为不编码蛋白质的“基因间隙”区域，发现了这些新型肽。令人振奋的是，这些MDPs很可能与生物体的寿命调控密切相关。

在第十二章中，我们曾提及“IGF令人困惑的事实”。世界上第一个被鉴定的MDP，正是在研究IGF结合蛋白3的过程中意外发现的。当时，科学家们虽然识别出了与IGFBP3结合的蛋白质，却始终无法在庞大的基因组中找到编码它的“设计图”。经过反复验证，一个突破性的想法诞生了：秘密是否就隐藏在长期被忽视的所谓“垃圾”序列中？最终，答案在线粒体基因组13个编码基因的间隙区域被找到。

与细胞核基因在细胞质核糖体合成蛋白质类似，线粒体基因编码的信息同样在细胞质核糖体中被翻译成蛋白质。事实上，细胞内可能存在数百种此类过去被当作“无意义信息”而忽略的活性肽。这一发现，无疑是对传统“医学常识”的一次重要修正。

这第一个被发现的MDP被命名为“Humanin”。研究表明，它不仅能在阿尔茨海默病的病理状态下保护神经细胞，还能作用于下丘脑，调控全身新陈代谢。这些发现确凿地证明，源自线粒体基因组的MDPs，与人类的健康寿命及衰老进程有着深刻关联。

此项卓越的知识产权由庆应义塾大学的西本征央医生获得专利，尽管目前其专利保护期已过。由于缺乏有效的物质独占性，制药公司投入巨资将其开发成药物的动力不足——毕竟，任何成功的研发都可能被后续者无偿仿制。

然而，这一发现的学术价值永不褪色：它首次揭示了线粒体远不止是“能量工厂”，更通过MDPs直接参与调控人类的衰老、健康与寿命。在Humanin所开辟的全新研究视野下，针对其他线粒体源性肽的探索正在不断深入。

从线粒体这一微观视角出发，我们得以层层解读“衰老的本质”。仅仅一个细胞器，就展现出如此复杂的调控网络与多样性，这恰恰警示我们：任何试图从单一角度诠释“衰老”这一复杂现象的尝试，都未免失之片面。