第七章: NMN的上位替代——5-脱氮黄素(TND1128)#

在第五章与第六章中，我们深入探讨了当前备受瞩目的“长寿补充剂”NMN（烟酰胺单核苷酸）。尽管其作用机制仍有诸多未解之处，但已知的两大核心功能已十分明确：

• 激活线粒体功能
• 激活Sirtuin长寿基因

基于此，科学界期待NMN能够有效预防和改善一系列与衰老相关的疾病——即所谓“老年综合征”，包括糖尿病、高血压、血脂异常、认知障碍及肌肉萎缩等。

然而鲜为人知的是，一种堪称NMN升级版的物质，早已潜藏于日本国内——这正是崇城大学药学部永松朝文教授长期研究的5-脱氮黄素（代号TND1128）。令人振奋的实验数据显示：

• 在线粒体激活方面，其效力达到NMN的数十倍
• 在Sirtuin基因激活方面，效果亦是NMN的数倍

特别值得注意的是，该物质在线粒体活化方面的卓越效果已获得国际专利认证。这很可能使其成为当前全球最强的线粒体激活剂，同时也是效力最高的Sirtuin助推剂。

这正是本期杂志封面所提及的“新型维生素”。那么，这究竟是一种怎样的物质？这项突破性的知识产权又是如何诞生的？

NMN的升级替代品#

首先，事实胜于雄辩。请见左下方图示：在体外实验中，我们分别对线虫施用NMN与TND1128，并以对照组作为参照。

实验采用MitoTracker Red荧光染色法——线粒体内生成的ATP越多，所发出的红光就越强。结果显示，TND1128组的荧光强度显著高于NMN组，其促进ATP生成的能力约为NMN的数十倍。基于这一明确数据，该物质已成功获得国际专利批准。

那么，这究竟是一种什么物质？从化学结构上说，它是5-脱氮黄素（代号TND1128）。所谓“黄素”，即指核黄素，也就是我们熟知的维生素B2。而5-脱氮黄素，则是在维生素B2结构基础上经过“特定转化”所得的衍生物。因此，将其称为“新型维生素B2”、“维生素B′”或“维生素Bx”并不为过。这也正是本书封面将其誉为“新型维生素”的原因。

接下来，我们来深入理解这种对维生素B2所做的“特定转化”——即“脱氮取代”。前缀“脱”（Dea-），与“脱咖啡因”中的“脱”同义，意为“去除”。在此处，它特指从母体结构中“移除”氮原子。而数字“5”，则像是分子结构中的一个“地址”，标识出氮原子被替换的具体位置。

具体来说，维生素B2（核黄素）分子中原本在1、3、5、10号位点均存在氮原子。所谓“5-脱氮取代”，即是将第5号位点的氮原子移除，并以碳—氢（C—H）基团替代。

值得一提的是，从技术上讲，实现1位、3位或10位的脱氮取代或许是可行的，但其效果与5位脱氮截然不同。这好比佩戴耳饰：即便是同一件饰品，戴在耳垂、鼻翼、舌尖、肚脐或其他身体部位，所传递的意义与感受也迥然不同。同样地，在5-脱氮黄素中，“5”这个位置具有关键性的意义。

5-脱氮黄素是什么？#

黄素 = 维生素B2骨架

那么，这种经过5-脱氮取代的黄素——5-脱氮黄素，到底有什么独特之处呢？答案是：“功能上，它能起到与备受关注的长寿补充剂NAD+/NMN相同的作用；结构上，它比NAD+/NMN化学性质更稳定，并能衍生出数百种改良版本。”

下图中展示了5-脱氮黄素与NAD+的化学结构式。恰好是经过5-脱氮替换的第五位（即虚线框标示处），可以明显看出该位置的电位与NAD+是一致的。仿佛5-脱氮黄素内部本身就嵌入了NAD+的骨架。可以确认，右上角示意图中粗线框出的部分正是NAD+结构本身。

5-脱氮黄素和NAD(P)+的电子密度

让我们回顾一下高中化学，尤其是有机化学的内容。物质中存在一种称为“极性”的现象，即电子分布不均匀。以水为例，其化学式写作H₂O，但有时也可表示为 H⁺－O²⁻－H⁺。这里的 H⁺ 表示氢原子失去一个电子（e⁻）后带正电的状态；而这个电子会偏向氧原子，使得中间的氧原子实际上带有 O²⁻ 的负电荷。这种分子内部正负电荷的偏移，就可称之为“极”，“极性”所指的正是这种电荷分布的不对称。

进入大学化学后，表述会更为深入。从电子论的角度来看，电位可以被如上描述，物质中各个组成部分都具有其固有的电位。就电子转移的功能而言，5-脱氮黄素与 NAD⁺/NMN 所起的作用是完全相同的。

实际上，这一内容早在1998年国内出版的《维生素》（第72卷第7期）中已有详细说明。该杂志明确指出，将5-脱氮黄素的实质功能视作“继NAD和NADP之后的第三种存在”是恰当的，同时也说明5-脱氮黄素是自然界中存在的物质。近年来的NMN热潮，不过让5-脱氮黄素重新回到人们的视野而已。

5-脱氮黄素 (TND1128)#

尽管它们的主要作用相同，但化学结构却并不一样。被称为NMN“更优替代”的秘密，正隐藏在这种结构差异之中。

NMN的基本骨架来源于维生素B3，只含一个苯环，能够进行化学修饰的空间较为有限。而5-脱氮黄素则以维生素B2的异咯嗪环为骨架（可视作三个苯环叠加），其结构为各类化学修饰提供了充分的空间。

若以汽车作比，维生素B3骨架（NMN/NAD+）就像一辆轻型汽车，骨架（车架）相对脆弱；而维生素B2骨架则如同德国汽车，骨架坚固，更具备多样定制的潜力。

假设我们对5-脱氮黄素中除第5位（已进行脱氮置换）以外的三个位置（例如X位、Y位、Z位）分别进行10种不同基团的置换模拟，理论上就可实现10³=1000种定制可能。正如前文所述，早在1998年，药学学者便已认识到这一结构优势，只是当时尚未明确如何具体运用这些知识。

随着近年来NMN热潮的兴起，人们关注到通过补充NMN，可在体内将其转化为NAD+，进而激活线粒体与SIRT基因，从而构建出一种直接干预衰老进程的理论路径。

那么，能否基于5-脱氮黄素，从数百种定制结构中创造出比NMN更强大的物质呢？为此，永松博士筛选出一批潜力候选，实际合成了10种样品，经过细胞与线虫实验验证，最终将综合表现最优的物质命名为“TND1128”。

“TND1128”已获得国际专利，其特点在于通过线粒体活化所产生的ATP生成能力比NMN强数十倍，对SIRT基因的活化能力也高出数倍。此外，该物质的化学结构稳定，便于储存——即使在约130℃的高温下也不易发生化学变性，可实现常温保存。相比之下，NMN输液产品通常需在-20℃条件下储存，而TND1128的这一特性降低了对冷链物流与管理体系的要求，凸显其优势。

目前，在论文检索系统PubMed中可查到2篇与“TND1128”相关的基础研究论文。鉴于现有研究仍处于前期阶段，我们期待未来能看到更多在人体中开展的临床研究论文。我本人也希望能有机会撰写关于“5-脱氮黄素（TND1128）”的学术论文。

当前，在获得伦理审查委员会批准后，相关的临床研究已在推进中。本书第9章将介绍银座I-Grad诊所中的实际临床案例。之所以选择优先在本书这类面向大众的出版物中发布，而非首先发表于学术期刊，是希望借此引发社会对“沉睡知识产权”（即未被有效实施的专利）这一现实问题的关注与思考。

全球首次学术发表#

全球首个关于5-脱氮黄素（TND1128）的学术发表是在2020年，于牙科麻醉学会关东地方会议上进行的口头演讲。后来我得知这一信息，正如本书《前言》中所提及，这也成为我决心将推广5-脱氮黄素（TND1128）作为毕生事业的起点。该报告指出，5-脱氮黄素（TND1128）能够提升缺氧状态下小鼠的活动能力，这一发现令我深受触动。

我之所以经营美容类“皮肤科”诊所，其背后的深层动机，其实是希望有朝一日能找到可用于器官移植的“保存药液”，并借此从全球搜集并验证各类潜在候选物质。没想到，这份梦寐以求的答案，竟出现在国内关东地区的一场学术报告中。

器官移植过程中，从捐献器官被摘取到植入受体体内，存在一段缺血缺氧的“空白时间”。在此期间，氧气与血液供应中断，如何有效维持器官活性，直接关系到术后并发症的发生率和移植器官的存活率。而5-脱氮黄素（TND1128），正是一种能够回应我心中那份“在器官移植领域未竟之事”的突破性物质——想到这里，我不禁心潮澎湃。

缺氧状态下运动能力的改善#

让我们来看具体的实验情况。在一个密闭空间内，我们将氧气浓度从常规的20.5%降至与珠穆朗玛峰山顶相当的7.0%左右，进而观察并记录了小鼠在此低氧环境下的行走步数。我们重点比较了施用NMN与施用TND1128分别对步数提升的效果。

实验结果令人印象深刻。正常情况下，小鼠5分钟内的步数约为1000步；而在7.0%的氧气浓度下，步数骤降至约100步。在实验开始前24小时腹腔注射100毫克/千克NMN的小鼠，于同等低氧环境中仍能行走约200步。而仅接受10毫克/千克TND1128的小鼠，则能够行走约300步——尽管给药剂量仅为NMN的十分之一，运动量却达到其1.5倍（300/200）。

这一发现与“TND1128的线粒体激活能力比NMN强数十倍”的既有数据相吻合。尽管可能存在中枢神经兴奋所带来的运动能力提升，但我们仍可合理推测：“在缺氧状态下，TND1128的能量供应能力约为NMN的15倍”。

于我个人而言，研究生阶段曾投身肺移植研究，虽未能将其继续，但5-脱氮黄素（TND1128）的这项数据，恰恰与我那段未竟的探索形成了跨越时空的呼应。

与NMN在抗氧化能力上的明确差异#

本次发布会还提出了一项值得关注的探讨：有观点认为，NMN与TND1128在抗氧化能力及机体对氧化应激的耐受性方面，可能具有截然不同的作用。以下将对此展开详细说明。

已有诸多研究将控制氧化应激视为延缓衰老的关键。衡量氧化应激的常用指标包括d-ROMs（活性氧代谢产物衍生化合物）和BAP（生物抗氧化潜力）。前者反映体内过氧化物的含量，后者代表血液中总抗氧化能力。通常，d-ROMs值越低或BAP值越高，表示机体对抗氧化应激的能力越强。这类指标多在氧浓度升高的条件下进行验证，而本次实验则相反，是在低氧环境下进行测量。我们预期，低氧可能引发与高氧状态相反的反应机制。

实验结果如下：

虽然在低氧实验后的小鼠中，NMN与TND1128给药组的d-ROMs值均未出现显著变化，但在TND1128组中可观察到剂量依赖性的下降趋势。若进一步扩大样本量，该趋势有望达到统计学意义。

而在作为抗氧化能力指标的BAP检测中，NMN组与TND1128组之间出现了明显差异。令人意外的是，NMN组的BAP出现了具有统计学意义的下降。简而言之，这一数据表明在低氧环境下，服用NMN反而可能导致机体抗氧化能力降低。

若以积极的视角解读，或许可以认为在氧气浓度下降的环境中，机体对强大抗氧化能力的需求有所降低，因此即便其功能出现适度减弱，也仍在生理可接受范围内。如此看来，生物体内调控机制的精妙与合理令人赞叹。

另一方面，TND1128所引起的BAP上升趋势则十分明确，这表明其能够以剂量依赖的方式增强机体的抗氧化能力。

尽管将低氧条件下获得的数据直接推演至常氧或高氧应激环境仍需谨慎，但我们仍需重视NMN与TND1128在此方面所展现出的显著差异。值得注意的是，对于移植器官的保存而言，其关键条件正是低温和低氧——在这一特定场景下，TND1128所表现出的功能特性显得尤为理想。

由此可见，TND1128似乎并非仅是NMN的简单升级版本。除此之外，它可能还隐藏着更多尚未被完全揭示的“秘密”。

神经细胞的保护作用#

目前，在论文检索平台PubMed上仅能检索到两篇关于TND1128的基础研究论文。其中首篇以“TND1128”为标题的全球性论文，由福冈大学研究团队于2021年发表。

该研究将小鼠海马体制备成切片，并分为三组进行观察：Control组（作为基准对照）、NMN给药组和TND1128给药组，以比较其神经细胞的变化。结果显示，NMN组与Control组之间未见显著差异，而TND1128组与Control组则表现出明显的生物学区别。具体来说，研究观察到了树突细胞的轴突延长效应以及突触生成增强的现象。

在通常难以维持存活的状态下，细胞不仅存活下来，轴突也出现延长，这说明TND1128对神经细胞具有保护作用。而突触的生成增加，则意味着神经细胞之间信息传递的连接点增多。尽管该保护作用的具体机制尚未完全明确，但可以确定其至少与能量供应物质ATP的生成有关。值得肯定的是，研究团队将焦点放在脑神经细胞上——这正是体内ATP消耗极为显著的关键部位。

非简单的上位替代品？#

来看2022年发表的另一篇论文。该研究由崇城大学的知识产权开发者永松朝文博士与东京药科大学名誉教授工藤佳久博士共同完成。实验同样采用小鼠脑切片，分为对照组（Control）、NMN给药组和TND1128给药组，在应激负荷条件下观察细胞质与线粒体内钙离子（Ca²⁺）浓度的变化。

结果进一步支持了先前假设：NMN与TND1128均能以剂量依赖的方式，抑制细胞质和线粒体中Ca²⁺浓度的上升。若在活体中实现相同效果，将意味着对脑神经细胞具有极强的保护作用。

然而，一个惊人的差异也随之显现：TND1128对线粒体的保护作用强度约为NMN的100倍。考虑到剂量依赖性，虽增加给药量可增强效果，但百倍的差距已远超常规范围。此前已知TND1128在ATP生成能力上约为NMN的20–30倍，而百倍的保护效应提示其背后可能隐藏着尚未揭示的作用机制。

传统上认为NMN是NAD⁺的前体，通过转化为NAD⁺发挥作用。而TND1128则可能通过直接激活Sirtuin基因，进而促进NAD⁺的生成。尽管两者在线粒体活化和Sirtuin基因激活这两大功能上一致，但其作用顺序与具体机制很可能不同。

此外，结合第6章所述线粒体在机体中的重要性，笔者认为未来必须进一步验证TND1128在线粒体活化、保护作用及线粒体自噬诱导方面的具体效果。

痴呆症能治愈吗？#

工藤佳久博士曾提出一项假说：若阿尔茨海默病真是由β淀粉样蛋白蓄积所产生的神经毒性直接导致，那么从蛋白开始蓄积到最终发病，其间的时间跨度显得过长。他认为，真正的原因或许并非蓄积物本身的毒性，而是蓄积所引发的脑部血流灌注不足。如果这一假说成立，那么即使仅通过使用TND1128略微改善代谢、缓解血流下降，也可能对抑制阿尔茨海默病的发病产生积极作用。

在施用TND1128后，小鼠即便处于缺氧状态仍能改善能量代谢，这一实验结果为该假说提供了支持。此外，根据我将在第9章介绍的临床病例，我在观察性研究中也发现使用TND1128后痴呆症状有所改善的实例。这说明在实际临床环境中，该假说同样具有一致性。

当然，除此之外也可能存在其他机制。例如，类似于NMN促进线粒体自噬，TND1128也可能通过增强线粒体自噬来改善阿尔茨海默病的病理进程。无论具体机制为何，我们都需要不断提出各种假说并进行系统验证，进而推动后续研究。

我认为，基础研究者与临床研究者之间的协同合作，最大限度地发挥科研对社会贡献的价值，其意义远胜于其他。

TND1128的局限性#

到目前为止，我们重点探讨了TND1128的卓越特性：其在提升线粒体活性方面效果可达NMN的数十倍，激活SIRT基因的能力也数倍于NMN，同时还能改善缺氧状态下的能量代谢、增强抗氧化防御，并对细胞及线粒体具有保护作用。然而，正如所有物质都存在其局限性，TND1128也不例外。

它的主要局限性在于极强的疏水性——几乎不溶于水。虽然在实验环境下，凭借脑组织本身的脂质特性，TND1128容易被吸收，但对于活体人体，如何有效递送成为关键问题。最便捷的给药途径是口服，其次是通过静脉输注等进入血液循环。由此看来，TND1128在剂型与递送方面仍有改进空间。从药物递送系统角度比较，已具备水溶剂型且输液制剂广泛使用的NMN，在当前阶段似乎更具优势。

因此，根据物质特性选择合适的给药策略至关重要。未来，针对NMN与TND1128的适宜剂型设计与递送方法优化，或将成为重要的研究方向。