第十一章 口服式健康检查 / 口服式健康习惯#

在第9章中，我们介绍了若干实际临床病例。基于这些病例，我认为服用5-去氮黄素（TND1128）或许可视为一种“口服式体检”。 该项“体检”所针对的，正是“由线粒体功能不全所引起的脏器功能下降”。

正如人们在接受按摩后身体状态改善，才意识到之前存在不适；或是在运动教练的指导下，才发现自身活动范围曾受限；同样地，当线粒体活性提高、相关症状缓解之后，患者才意识到之前的种种不适实为线粒体功能低下所致——这种情况是完全可能出现的。

如第8章多次强调的，“口服式体检”本质上是一种诊断性治疗。 其流程是：依托流行病学数据库，结合个人基本资料与病史，通过诊断学方法得出初步判断，随后实施诊断性治疗。若治疗见效，则该假定性诊断即可视为获得验证。 那么，如果没有观察到效果呢？这也未尝不是一件好事。我们可以将其判断为“未出现因线粒体功能不全导致的脏器功能下降”。这意味着在此项“体检”中未发现问题——难道不值得欣慰吗？

更进一步来看，基于“衰老本身即是一种疾病”这一流行病学数据库，我们或许可向所有达到一定年龄的人群预防性地推荐这一做法。该思路与“基本收入”的讨论有相似之处，更贴近预防医学的理念，并有望起到控制医疗开支的作用。 这一设想并非空穴来风，现实中已有类似的先例。 不知各位是否了解TAME试验？该试验正在验证：能否通过一片仅价值10日元的药物，延长所有人的健康寿命。

TAME试验#

您是否了解二甲双胍（Metformin）这一药物？它在日本作为糖尿病治疗药物，已被广泛应用于日常临床诊疗中。而如今，这款经典降糖药正被置于一个全新的研究视角下——作为抗衰老药物的潜力接受科学验证。

在美国，由美国衰老研究联合会（AFAR）主导，一项名为TAME（ Targeting Aging with Metformin，意为“以二甲双胍靶向衰老”）的临床试验正严谨而系统地推进。其董事会核心成员公开表明，该试验的目标是推动二甲双胍获得美国FDA的官方批准。

研究团队已从全美范围招募了3000名年龄在67至79岁之间的受试者，并在14家具有代表性的科研机构开展一项为期六年的验证。若以第8章中所阐述的临床研究术语来描述，这实质上是一项干预性研究，其目的在于科学论证“二甲双胍能够延长健康寿命”。

在第八章中我们谈到，临床研究大致可分为两类：一类是旨在“验证明确命题”的干预性研究，另一类则是以“提出假说、确立待验命题”为目标的观察性研究。TAME试验作为一项干预性研究，其背后必然已有观察性研究作为前期基础。该研究规模庞大，投入了足以在14家代表性机构对3000人开展长达六年追踪的预算与时间，足见其立题依据充分。

那么，二甲双胍究竟是一种怎样的药物呢？

二甲双胍的历史可追溯至中世纪。当时有一种名为“山羊豆”（亦称法国丁香）的药草，如同日本民间常用的艾草一样为人所知。山羊豆中含有一种名为“胍”的化学物质，这正是二甲双胍主要成分的来源。作为片剂，二甲双胍作为处方药在全球使用已超过60年，并被列入世界卫生组织《基本药物示范清单》。除了疗效与安全性之外，其经济性也值得一提：在日本，每片250毫克的二甲双胍定价为9.8日元。若以每日三片、约30日元的费用计算，即便连续服用一个月，总花费也不超过1000日元。

在为治疗糖尿病而长期广泛使用二甲双胍的过程中，全球范围内积累了大量的用药数据。研究人员从中注意到一个引人关注的现象：服用二甲双胍的糖尿病患者群体，反而比未服药的群体更为健康、寿命更长。甚至有观点指出，那些身体略有异常但持续服用二甲双胍的患者，可能比完全健康却未服药的人群具有更佳的健康状态。

过去，大量患者为治疗糖尿病而使用二甲双胍；如今，研究人员正从“治疗衰老”这一全新视角，重新审视这些临床病例。这相当于图表中的队列研究——作为一种观察性研究，其意义远非单纯的描述性研究可比。由此，科学界自然将研究重点转向干预性研究，以期“证实”二甲双胍在抗衰老方面的“有效性”。尽管TAME试验目前仍在进行中，但在未来数年内，二甲双胍确有可能正式获批成为抗衰老药物。

若其抗衰老效果获得证实，基于“衰老作为一种疾病”的流行病学数据库，二甲双胍有望被推荐用于特定人群的预防性用药。同理，线粒体激活剂与Sirtuin促进剂也可纳入预防性给药的研究范畴。从预防医学的角度看，这类干预措施不仅有助于延长健康寿命，也可能对控制整体医疗费用产生积极作用，其后续验证结果值得持续关注。

二甲双胍的作用#

服用二甲双胍会抑制线粒体中电子传递链的初始功能。如第六章所述，细胞能量供应主要包括细胞质中的糖酵解途径，以及位于线粒体内的TCA循环（又称柠檬酸循环）与电子传递链两大系统。

以一个葡萄糖分子为例：在糖酵解途径中，它仅能产生2个ATP；而进入线粒体后，通过TCA循环与电子传递链的协同作用，则可产生36个ATP——其中TCA循环贡献2个ATP，电子传递链则生成34个ATP。

由此可见，线粒体正常运作能显著提升葡萄糖的能量转化效率。然而，二甲双胍通过抑制线粒体电子传递链的功能，降低了这一过程的能量产出效率，客观上造成了葡萄糖的利用不够充分。与此同时，细胞会代偿性增强糖酵解过程，最终导致血液中葡萄糖浓度下降，这正构成了其辅助血糖控制的药理学基础。

在这一过程中，一种名为AMPK（AMP活化蛋白激酶）的关键酶发挥着核心作用。我们可以将其视为一个敏锐感知细胞内能量代谢状态的“指挥中心”。细胞中存在着如下动态平衡：

AMP ↔ ADP ↔ ATP

这三个缩写词的首字母"A"均代表腺苷，而M、D、T则分别对应mono（单）、di（二）、tri（三），表示连接磷酸基团的数量。若将分子结构想象成串烧团子：腺苷是竹签，磷酸基团（P）就是团子。那么，AMP是串着一个团子，ADP串着两个，ATP则串着三个。细胞内的能量转移，正是通过这类“团子”（磷酸基团）的得失实现的。AMPK的核心功能，正是持续监测AMP、ADP与ATP的相对水平，并据此向细胞发出调控指令。

除了抑制线粒体功能，二甲双胍还能激活AMPK，并具有提升sirtuin 1（Sirt1）活性的作用。这意味着什么？这与第5章介绍的“NAD世界”理论形成了呼应：它揭示了sirtuin基因表达系统与机体代谢网络之间存在着密切的生物学关联。

sir2悖论#

我们已知sirtuin基因和AMPK与健康长寿及衰老过程存在关联。在此，还需引入另一个关键概念：mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）。mTOR中的“m”原普遍理解为“哺乳动物”，现多指“机制性”（mechanistic），而“TOR”意为“雷帕霉素靶蛋白”。在强调mTOR重要性的研究背景下，学界曾出现被称为“sir2悖论”的现象。

第四章中我们提到，从遗传学角度看sir2对酵母具有延长寿命的作用。然而也有研究发现，sir2的激活反而可能导致寿命缩短。作为单细胞生物，酵母的寿命以细胞分裂次数衡量——类似海弗利克极限，可称为“分裂寿命”。但研究显示，从一次分裂到下一次分裂的间隔时间（即“自然寿命”）却因sir2激活而缩短。此外，缺乏Sirtuin家族代表基因sirt1的小鼠虽体型较小、寿命未延长，却表现出对氧化应激的耐受性增强，健康状态改善。这些发现引发了“sirt1缺失可能更为有利”的假说。那么，sir2悖论究竟应如何解释？

解答这一问题的关键进展来自华盛顿大学的凯伯莱恩博士与巴克研究所的布莱恩·肯尼迪博士。他们发现，所有“自然寿命”延长的酵母，不仅sir2被激活，其tor基因也同时受到抑制。进一步验证表明，tor基因抑制不仅能延长“自然寿命”，也能同步延长“分裂寿命”。

研究表明，sir2基因通过抑制tor基因发挥延长寿命的作用。这一机制使研究焦点转向tor基因的产物TOR。随后，TOR及其在哺乳动物中的同源物mTOR，逐渐成为衰老研究的重要靶点。

雷帕霉素#

mTOR，如前所述，其名称来源于“雷帕霉素靶蛋白”。对于具有医学或药学背景的人士而言，听到“雷帕霉素”这一名称，可能会首先联想到其抗菌或抗真菌作用。然而在临床实践中，雷帕霉素实际上作为一种免疫抑制剂被广泛应用。

最初，当研究人员从复活节岛的土壤样本中分离出这种物质时，确实期望将其开发为抗菌或抗真菌药物。该岛在当地语言中被称为“拉帕努伊”（其前缀“拉帕”在日语发音中与mTOR的前两个音节巧合相似），而“拉帕”在当地语境中恰有抗菌之意。

如今，mTOR抑制剂已超越最初的预期，成为临床常规用药。更值得关注的是，我们正在积极探索其在抗衰老治疗领域的新应用前景。与二甲双胍相似，雷帕霉素在长期临床使用中积累的大量数据为其新用途研究提供了宝贵基础。关于雷帕霉素能否延长健康寿命的问题，已引起学术界的浓厚兴趣。

不仅在酵母模型中，在线虫和果蝇实验中也证实：通过抑制tor基因可以实现寿命延长。自然，研究人员对哺乳动物（特别是小鼠）也寄予厚望。但研究发现，完全缺失tor基因的小鼠无法存活，这表明需要在个体发育到特定阶段后才适宜进行tor基因抑制。杰克逊实验室的大卫·哈里森博士通过对2000多只小鼠的实验发现，在出生后600天（相当于人类40岁后）给予雷帕霉素，可观察到9%至14%的寿命延长。

尽管在延长寿命方面取得了显著成果，但相关问题也随之显现。雷帕霉素的使用会诱发胰岛素抵抗，增加糖尿病发生风险。若要将雷帕霉素开发为人类抗衰老药物，这些机制谜题亟待破解。

在此背景下，研究人员发现mTOR会形成两种不同的复合体：mTORC1和mTORC2，它们各自承担着不同的生物学功能。最新研究表明，如果“选择性”抑制mTORC1而非整个mTOR系统，则有可能在延长健康寿命的同时避免糖尿病风险。目前，全球科研团队正竞相研发能够特异性抑制mTORC1的雷帕霉素类似物。

口服健康习惯#

根据以上讨论，我们已认识到Sirtuin基因、AMPK与mTOR在机体代谢系统中存在深度关联。那么，为有效调节这些靶点（即Sirtuin基因、AMPK和mTOR），应如何合理使用NMN、5-脱氮黄素（TND1128）及二甲双胍等物质呢？

目前我们认为，最佳方式应是在医生指导下，根据个体情况调整用量与用药时机。而未来，随着流行病学数据库的建立与完善，这些物质有望作为预防性健康干预措施向全民推广。到那时，相关实践理应归属于基于大规模实证的“循证医学”范畴，而非仅停留于理论推演的“科学医学”阶段。